A醇｜EP2. 2022年A醇的新研究&觀點

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A酸｜EP1. 新 4代A酸：Trifarotene. ...超過20年的等待

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攝取A醇

人們或其他脊椎動物需透過飲食攝取維他命A，因為人體內自行合成的維他命A不足以支撐生命所需的成長和功能。動物來源的維他命A主要是A酯，蔬果主要是維他命A前驅物，例如β胡蘿蔔素，在小腸被酵素切割成A醛，之後再氧化成A酸或還原成A醇。

天然的類胡蘿蔔素有750種，而存在人類飲食中的約50種。β胡蘿蔔素、α胡蘿蔔素和β隱黃素是維他命A前驅物，因為他們能在體內轉換成維他命A，也就是A醇。

體內有β-carotene 15, 15′-dioxygenase 1 (BCO1)特定酵素可切割這些類胡蘿蔔素的特定位置形成A醛，之後轉換成A醇或A酸，而透過化學氧化和氧化壓力則可斷鍵在任何位置。

A醇在體內能代謝為A醛和A酸，參與人體免疫、成長和視覺功能。雖然可從動物和植物獲得天然來源的A醇，不過市面上產品的A醇來源還是大多藉由合成而得。

A醇過多過少，都對皮膚和頭髮有害。攝取過多的A醇(維他命A)可能掉髮、中毒、影響器官正常功能。肝臟是人體A醇主要儲存和代謝的地方，A醇在肝細胞代謝成A酸。許多肝病通常和A醇流失有關，例如：C肝病人血清的A醇量通常比一般人低。因此，A酸也是許多肝病的潛在治療藥。

A酸

外用A酸不僅能治療青春痘，也可治療乾癬、光老化、皺紋、皮膚T細胞淋巴癌、卡波西肉瘤、毛囊角化症和色素沉澱。

A酸的效果比起化妝品用的A醇或A醛，有可能多達百倍，但也更強副作用，例如：紅腫、刺激或乾燥。配方中添加沒藥醇或甘油可降低皮膚因A酸造成的乾燥或刺激。雖然A酸引起的皮膚炎被視為有效和滲透性的指標，但可能和抗老化效果不一定相關，因為抗老化需作用在真皮層。

A酸和抗菌劑或抗生素的合併使用預期可增進青春痘治療，抗菌劑負責抑制痤瘡桿菌，A酸加速細胞更新、粉刺去除，像是tretinoin和clindamycin的搭配，以及adapalene和benzoyl peroxide併用。

維他命A和懷孕

懷孕母體維他命A的缺乏，可能導致夜盲症、貧血、子癇前症或早產，通常血清濃度< 0.7 μM即被認為缺乏，>1.05 μM才足夠。

23位懷孕25-32周的18-50歲婦女，檢測血清中A酸濃度顯著增加，比起產後3個月以上的婦女多了30-48%，但A醇量明顯較低。懷孕期間，A酸對胎兒的生長有其必要性，透過胎盤，母親可給予胎兒A酸，酵素CYP26家族負責調控給予量，使胎兒盡量不因A酸過量而暴露畸形風險中。

其實A酸一直都有胎兒致畸性的疑慮，主要是體內A酸濃度和胎兒生長息息相關，因此即便母乳本身就含有維他命A，但我們無法100%把握懷孕期間使用A酸經胎盤到胎兒體內濃度的影響，所以在早有懷孕計畫時即應避免大面積外用或口服A酸。

A醇抗老

A醇，也就是維他命A，是第一個在實驗室合成的維他命，方法來自1947年的David Adrianne van Dorf和Jozef Ferdinand Arens。A醇使用在皮膚的研究從60年代早期開始，但它的不穩定性使它無法發揮全部潛力，到90年代化學家才透過配方穩定使它重獲關注。1995年，0.05%的tretinoin乳膏是第一個治療皮膚老化的外用處方藥。歐盟表示A醇的最大使用濃度應在0.3%以下。

A醇轉換成A酸是被緊密調控的，以維持相對低量的A酸，因此能減少刺激性，且細胞需要A酸時才會提供。A酯穩定性最高，但效果最低，引起皮膚炎最少，有些配方家很喜歡，因為它穩定且安全。

包含218位受試者，使用水包油乳液0.3%或1.0%A醇，漸進以每周2次、每周3次，每晚使用的頻率持續6周測試耐受性，白天使用防曬日霜。0.3%有88%受試者的耐受性表現良好，1%的有62%。嚴重的分別各只有1.7%和2.9%。

受光損傷影響的女性，使用8周0.1%A醇能顯著改善皺紋、膚色、彈性、緊實度及損傷，且未產生任何紅腫、搔癢、鱗狀等副作用。62位受試者1年長期使用0.1%A醇也經研究證明可全面改善老化，研究結束時魚尾紋平均改善44%，膚色改善84%。外用0.1%A醇於角質層，可增加合成玻尿酸的基因表現，並提升表皮玻尿酸濃度。

20位35-65歲不同老化程度的自願者，夜晚持續使用12周(90天)A醇，起初0.5%，之後增加為1%，白天使用防曬。50天後可見明顯改善緊實和老化，從改善13%到90天的20%。多數人的副作用未發生或輕微，若有副作用，約第50天是最大時，有35%的人脫皮，之後即漸漸和緩，即便A醇濃度從0.5%增加到1%。

A醇可以正常化表皮生理結構，穩定角質層，抑制黑色素合成，刺激膠原蛋白和彈性纖維生成。A醇可減少黑色素轉移、增加角質細胞代謝，改善光老化引起的膚色黯沉和粗糙。已有證據顯示外用A醇能間接刺激膠原蛋白增生，改善皮膚下垂、皺紋和彈性。

A醇對光、氧、熱和重金屬敏感。當A醇暴露在光或空氣中，很容易降解成沒有活性的型態。穩定的A醇需要有好的載體和配方。

比起A酸，A醇約是10%A酸的療效。有研究比較緩釋配方的A醇0.25%、0.5%和1.0%，以及A酸tretinoin乳液0.025%、0.05%和0.1%，發現兩組效果並無顯著差異。

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協同作用

A醇也常和其他活性成分一起使用，發揮1+1>2的療效。例如：0.2%A醇+2% tetrahydrojasmonic acid 效果優於0.025% tretinoin。

皮膚的老化源自內在和外在因子，內在包含營養、氧化壓力和睡眠。外在有紫外光、可見光、空氣汙染和抽菸等原因。老化的外在原因，紫外光佔了80%。研究發現，A醇可能間接降低皮膚的抗氧化力，易遭受氧化損傷。麻二酚(cannabidiol)能抗氧化、抗發炎，加上0.2%A醇形成的複合配方，可增加耐受性，且功效更好，顯著改善動態和靜態紋，發揮協同作用。

研究顯示，每日白天隔4小時重覆使用蝦紅素膠和SPF30防曬乳，夜間使用0.1%A醇精華液持續6周，可有效改善皺紋並延緩光老化，病患對結果感到滿意。

蝦紅素是強力抗氧化物，可抑制金屬蛋白酶，也可抗發炎，它能預防DNA損傷並改善細胞粒線體功能，活化訊息路徑刺激生成其他抗氧化物，刺激生成膠原蛋白，加速傷口癒合。有研究指出，蝦紅素的抗氧化力優於類胡蘿蔔素和維他命E。

有研究將A醇和A酸縮合反應，形成的產物(retinyl retinoate)有更高的穩定性，和一代A酸比較，刺激性更低，對皺紋的改善也有臨床佐證。

新4代A酸 Trifarotene

2014年，美國FDA核准使用Trifarotene於層狀魚鱗癬治療，2019年10月准予做為青春痘治療藥，這是間隔超過20年後出現的的第4代A酸，隨後歐洲藥物管理局也核准。塗抹外用Trifarotene治療臉部或身體青春痘導致的發炎或非發炎性病徵，被視為是安全、耐受性佳且有效療法。比起其他A酸，有更低的副作用及更好效果。

A酸透過和受體的鍵結，啟動DNA上基因轉錄，合成蛋白質或酵素，調控後續多種反應，從體內改變皮膚。RAR可分3種亞型，分別是RAR-α、RAR-β和RAR-γ。第一代的Tretinoin非選擇性鍵結在RAR-β和RAR-γ受體。雖然Tazarotene對RAR-α、RAR-β和RAR-γ都有很高親和力，但更傾向鍵結RAR-β多約5-8倍。Adapalene則傾向RAR-β和RAR-γ。

RAR-γ是表皮最常見的RAR亞型。Trifarotene對RAR-γ有很強選擇性，分別比RAR-α和RAR-β高65倍和16倍。Trifarotene對RAR-γ的高選擇性可避免因作用在RAR-α和RAR-β而導致的副作用。

Trifarotene除了有其他A酸原有效果，還有另外3功效：

1.保濕：刺激水通道蛋白-3(aquaporin-3)和皮膚酵素(胜肽精胺酸去亞胺酶-1，skin peptidylarginine deiminase 1)的基因表現，幫助維持角質層水分和皮膚屏障功能。

2.細胞黏著：Trifarotene弱化細胞間橋粒(hemidesmosomes)，減少細胞間黏著，使角質細胞不易堆積，降低粉刺生成。

3.調節酵素活性：Trifarotene減少基質金屬蛋白酶，保留更多彈力蛋白和膠原蛋白，維持皮膚質地。

Trifarotene療效

2案合計2420位9歲或以上年紀的青春痘患者參與雙盲臨床試驗，每日1次持續12周使用50 μg/g軟膏。結果實驗效果非常良好，可顯著改善病徵。另一項52周453位患者的臨床顯示，和安慰劑組相比也達顯著差異。副作用主要在前3個月，通常是短暫的，包括搔癢、紅斑、刺痛、乾燥和灼熱感，12.6%患者發生副作用，1.9%患者因較嚴重副作用而退出試驗。

小鼠研究表示，分別塗擦Adapalene 0.1%、Trifarotene 0.01%和all-trans retinoic acid 0.1%軟膏，每日1次連續6周，後2組能顯著淡化色素。

Trifarotene臨床試驗發現，使用第1-2周即改善青春痘有感。Trifarotene也代謝良好，不會累積在體內。

Trifarotene在肝臟5分鐘即會被代謝，體內會產生5種代謝物，3種具有活性，但都未在血清中檢測出。Trifarotene僅需1/10的用量即能達到和Tazarotene一樣溶解粉刺的能力。使用6周的Trifarotene能有效淡化因紫外光引起的斑點，這可能也是Trifarotene對發炎後色素沉澱同樣有效的原因，Adapalene就沒有這種療效。色素沉澱常是患者困擾的主要來源。

不過目前能發揮Trifarotene最大療效的劑型僅限軟膏(cream)，不如其他A酸可製成凝膠、乳液、軟膏。有些指引會建議油性肌膚使用凝膠劑型，這使油肌病患無法獲得Trifarotene的最佳療效。

Trifarotene安全性

體外藥物動力學顯示Trifarotene在角質層有高穩定性，半衰期在24小時以上。但在肝臟中容易被肝微粒酵素(hepatic microsomal enzymes)代謝，半衰期僅有幾分鐘，相較Tazarotene代謝物Tazarotenic Acid，有10倍差距。

快速的肝臟代謝，能消除大面積使用時的安全性疑慮，確保血液中不會存在高濃度的Trifarotene。

外用Trifarotene 50 μg/g的經皮吸收通常不高，成人最大濃度約 5-10 pg/mL，孩童 7-9 pg/mL； 劑量100 μg/g時，成人11 ± 8 pg/mL，孩童12 ± 12 pg/mL。Trifarotene有短半衰期，約2-9小時，所以即便長期使用也不會累積在體內。塗擦皮膚的Trifarotene並未見到血液中濃度明顯變化。

其它A酸和角質軟化劑或收斂劑共用時，可能產生過多的刺激或乾燥，以及引發紅腫、脫皮、灼熱刺痛等。但Trifarotene相對上反應不會這麼強烈，因為它在肝臟內的不穩定和快速降解。近期研究證實，在成人和嚴重青春痘患者使用Trifarotene 50 μg/g乳霜最大建議劑量，有良好的耐受性和體驗，且經皮吸收的量也相對較低。Trifarotene對RAR-γ的高選擇性，也許能避免其他A酸鍵結RAR-β導致的副作用，而對Trifarotene有較高的耐受性。

小鼠外用皮膚和口服Trifarotene，儘管劑量曾使用到比人建議劑量的1642倍，也未發現有致癌性。未來可能需更多研究去確認致畸可能性，目前推測由於Trifarotene低經皮吸收量，且對RAR-γ的高選擇性，而已知RAR-γ在胎盤的低表現量，所以Trifarotene懷孕期間使用應該比其他A酸安全。

Trifarotene是成人或青少年(10-17歲)都能局部或大面積安全使用的治療軟膏。不過45g包裝的Trifarotene就約575美金，對比其他A酸，貴了10倍以上。

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